Ismail Smile (aka Quichotte) er omrejsende sælger i sin fætters medicinalfirma og besat af TV – og så er han den mislykkede spionforfatter Sam DuChamps kreation. I mr. Smiles ensomme liv er hans bil hans hjem og TV’et hans eneste selskab: Indtil han forelsker sig i TV-stjernen miss Salma R. og drager ud for at vinde hendes hjerte. Hans færd byder på et roadtrip gennem nutidens USA, der er hærget af racisme og politiske uroligheder. Undervejs må han kæmpe mod en række udfordringer - og imod sin imaginære søn Sanchos indvendinger mod hans romantiserende og fabulerende verdensbillede. Quichotte er en stort anlagt satirisk pastiche over Cervantes' klassiker og samtidens USA, men også en rørende fortælling om længslen efter kærlighed og familie. Med humor og vid nyfortolker Rushdie en af vestens største litterære bedrifter, Don Quixote, og aktualiserer den for det 21. århundredes læsere.
